前列腺特异性膜抗原靶向分子影像探针探讨

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论文字数:38526 论文编号:sb2021110509594639477 日期:2021-11-15 来源:硕博论文网
本文是一篇临床医学论文,本文在阐述分子影像技术中核素成像技术优势的基础上,先通过荟萃分析方法分析了前列腺癌临床诊断性实验中常用氟-18 标记分子影像探针,之后在对该系列诊断性实验的荟萃分析结果基础上设计合成了一个更有前景的受体型分子影像探针,并对该受体型分子影像探针进行了相应的临床前体内外评估。

第一章 绪论

1.1 前列腺癌及临床诊断现状
1.1.1 前列腺癌概述
前列腺癌,通常又被称为前列腺肿瘤,它是男性重要生殖器官前列腺中的正常组织细胞在受到各类致癌因素影响下导致正常细胞过度增生而形成的肿瘤。
图 1-1.美国男性和中国男性各类型癌种发病率情况[1,2]
图 1-1.美国男性和中国男性各类型癌种发病率情况[1,2]
国成年男性前列腺癌发病率始终位居美国男性癌症发病率第一。虽在 1995 年后前列腺癌发病率有持续波动性下降,但总体来说依旧是发病率最高的癌种[1]。就中国而言,从 2000 年到 2011 年,中国成年男性中前列腺癌已经成为成年男性癌症中增长幅度最大的癌种[2]。因此,如何对前列腺癌做到三早诊疗策略,对降低前列腺癌的发病率以及病死率具有重要的意义。
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1.2 分子影像技术概述
1.2.1 分子影像技术简要
分子影像技术是一门在 21 世纪初出现的学科,它促进了细胞水平上生物相互作用的可视化[6]。与传统的成像方法(如超声或常规 CT)相比,分子影像技术能够探测特定疾病过程的生化异常,而且当今世界对疾病的诊疗策略的特点逐渐由大众化、普适性向个性化、精准化的特点转变。在诊疗策略转变后,分子影像学技术被认为是实现对疾病精准诊疗的重要辅助工具,同时从不同类型的疾病演变史来看,癌症被认为是在遗传学和生化学上具有较高异质性的疾病,这也进一步证明癌症可以通过分子影像学技术加以诊断治疗[7-10]。
分子影像学技术包含了 MRI 成像、PET 成像、CT 成像、光学成像(Opticalimaging)以及光声成像(Photoacoustic Imaging, PA)等成像技术。这些成像技术各有优劣,例如核磁共振成像与计算机断层扫描成像具有较高的空间分辨率和组织穿透性,但是其对病灶诊断时的灵敏度较低;光声成像与正电子计算机断层扫描成像具有较高灵敏度与对病灶的实时动态成像的优势,但是其对组织的空间分辨率较低。因此,选择合适的分子影像学技术对疾病进行正确诊断是十分重要。
图 1-2.各类生物医学应用成像方式的优缺点
图 1-2.各类生物医学应用成像方式的优缺点

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第二章 氟-18 标记探针对中晚期前列腺癌淋巴结/骨转移或生化复发诊断价值的荟萃分析

2.1 引言
由于前列腺癌演变史通常被认为是与复杂危险因素有关的漫长进化过程[14,15],导致前列腺癌早期诊断非常具有挑战性。前列腺癌的疾病特征是分化程度低,并且易于复发和骨转移,因此对于前列腺癌的研究主要集中于中晚期前列腺癌的淋巴结/骨转移或生化复发的诊断和治疗。近年来,随着前列腺癌临床诊疗指南的更新,对中晚期前列腺癌认识程度的看法已经逐渐发生改变。目前,大多数中晚期前列腺癌患者的临床表现为治疗后远端的骨/淋巴结转移、软组织受累或 PSA 水平升高[16],对中晚期前列腺癌的淋巴结/骨转移或生化复发的原位和转移性病灶的筛查是基于 PSA 血清检查、前列腺和淋巴结活检、BS 成像以及 MRI 成像等等[17]。但是,这些方法仍然存在一定的缺陷,例如:前列腺癌诊断的金标准之一穿刺活检是有创性的,存在相应并发症[18,19],而且穿刺活检和 PSA 血清检查不能全面观察整个病变部位。传统的影像学检查手段,包括 CT 和 MRI 成像,仅显示与病灶部位有关的解剖学信息,其诊断效力取决于病灶的大小[20,21]。目前骨扫描逐渐成为诊断、分期和监测骨转移的标准,但是各种研究表明其诊断效能有限[22-24]。因此,基于相应的研究结果[11],PET 成像开始逐渐成为诊疗中晚期前列腺癌的辅助成像技术[25]。
在过去的几年中,相关临床试验已经证实 PET / CT 在诊断中晚期前列腺癌时可将靶标的功能信息、PET 成像技术的高灵敏度、特异度与 CT 的解剖学定位相结合,这已被证明在癌症淋巴结/骨转移或生化复发的诊断中是很有价值的。目前,PET / CT 探针可用于前列腺癌各个阶段的显像诊断,其放射性核素主要包括镓-68、氟-18 和碳-11,标记前体包括 FDG、RGD、PSMA 和 FECH 等[26,27]。在这些放射性核素中,氟-18 因其具有适中的半衰期,淋洗量较高而在目前临床实践和研究上被广泛应用[28]。因此,评估氟-18 标记 PET / CT 探针在中晚期前列腺癌中的诊断价值对于临床应用是很有意义的。在先前发表的荟萃分析中,比较了一些放射性探针在前列腺癌中的诊断价值。例如,68Ga-PSMA 对转移性前列腺疾病的综合敏感性和特异性分别为 80%和 97%[29]。另一项荟萃分析显示了三种探针,即11C-FECH、18F-FACBC 和 68Ga-PSMA 对生化复发性前列腺癌的诊断效率范围为 58.6 至 82.8%[30]。但是,许多其他放射性探针,尤其是氟-18 标记的探针,可以诊断中晚期前列腺癌,例如探针18F-NaF 在检测癌症骨转移中具有较高的灵敏度[31]。本荟萃分析的目的是研究氟-18 标记的不同类型探针对中晚期前列腺癌的淋巴结/骨转移或生化复发的诊断价值。
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2.2 材料与方法
本荟萃分析遵循了系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南流程[32], 该分析流程已在国际系统评论预期登记官网(PROSPERO,注册号:CRD42019131914)进行了注册。
2.2.1 文献检索
本项研究搜索了四个数据库,包括 PubMed,Web of Science,Embase 和Cochrane 图书馆。 搜索词是“(氟或 F)和(PET 或正电子发射断层扫描)和(前列腺肿瘤或前列腺腺癌或 PCa)”,同时,还在 WHO 国际临床试验注册中心网站上搜索了“(前列腺或氟或正电子发射计算机断层扫描)”的字词。从网站检索到的临床实验,经过筛选后获得符合研究主题的临床试验,之后在四个数据库中对符合主题的临床试验的临床实验参与者的相关个人信息进行检索,以获取相应时间段内所参与临床实验已发表的临床实验文章,并对所有文章均进行质量评估,如遇所查文献中数据论证上不同之处则通过讨论解决。本研究中所有检索到的文献出版日期均截至 2019 年 9 月之前。
2.2.2 研究项目筛选
本项研究请两名独立评审人对检索到所有文章进行了评估,并提取了所需文章相应的数据。首先,通过阅读标题和摘要以排除不适当的研究,获得了这些合理文章的全文,并讨论了满足条件的纳入标准。这些研究的筛选是通过PROSPERO 中注册的协议要求进行的。纳入的文章必须符合以下确认纳入标准:(1)纳入研究的患者被怀疑患有中晚期前列腺癌的淋巴结/骨转移或生化复发的症状;(2)纳入研究必须以氟-18 标记的 PET / CT 探针为干预措施;(3)纳入研究是以临床常规检查或随访(6 个月)作为临床参考标准;(4)与参考标准相比,在纳入研究中可以获得足够的数据来计算氟-18 标记的 PET / CT 探针的真阳性(TP)、假阳性(FP)、假阴性(FN)和真阴性(TN);(5)研究设计必须是原创的,并应考虑纳入研究设计中,包括临床试验、前瞻性或回顾性研究或比较系列。排除标准如下:(1)排除检索到病例数<10 的文献;(2)排除检索到的以评论、信件、评论、社论、病例报告、会议摘要、动物和体外实验以及无原始数据为文献类型的研究;(3)排除检索到的非英语类文献;(4)如果在一项以上的临床研究中使用了相同的人群,则排除受试者人数较少或年龄较大的研究数据;(5)若文献检索到某项研究涉及多种成像方式,因此无法单独收集整理分析极为少量研究对象的氟-18 标记的探针的结果。
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第三章 氟-18 标记 PSMA 靶向分子探针的构建及其生物学性质研究..................40
3.1 引言....................................40
3.2 化学合成部分.................................... 40
第四章 全文总结.............................. 65

第三章 氟-18 标记 PSMA 靶向分子探针的构建及其生物学性质研究


3.1 引言
基于第一部分中探针18F-NaF 与 18F-FECH 对中晚期前列腺癌的诊断效能结果以及其它有关前列腺癌靶点药物文献的分析,发现这些已报道的探针对前列腺癌诊断效能仍然较低[77,78,79],因此设计开发对前列腺癌各阶段均具有较高诊断效能的靶向分子影像探针成为近年来的研究热点。PSMA 是一种具有叶酸水解酶活性的跨膜糖蛋白[80],它是由 707 个氨基酸的细胞外区段构成,通常在前列腺管周围的前列腺细胞膜表面正常表达,而在发育异常的细胞腔与膜表面均高度表达[81,82],表明 PSMA 对良性和恶性前列腺上皮细胞具有高度区分度。但是,在前列腺癌细胞中 PSMA 表达量是正常前列腺细胞中 100-1000 倍[83],这种高度表达情况在转移和去势抵抗性疾病的发展过程中尤为明显[84]。目前已经开发出几种镓-68 和氟-18 标记的 PSMA 受体型分子影像探针用于前列腺癌诊断成像,这些受体型分子影像探针与 PSMA 具有较高的结合亲和力,但也具有快速的血浆清除率。与探针 18F-FECH 相比,这一系列受体型分子影像探针成像结果显示出较高的肿瘤与肌肉比值(T/M)[85]。目前,由于第一代 PSMA 靶向 PET 探针(18F-DCFBC)的血液清除率低且背景值高,研究人员进一步开发了第二代和第三代(18F-DCFPyL 和 18F/68Ga-PSMA-617 / 1007)PSMA 靶向 PET 探针[86,87]。在这些 PSMA 靶向 PET 探针中,镓-68 标记 PSMA 靶向 PET 探针已用于临床上前列腺癌的诊断[88]。尽管镓-68 标记的靶向 PSMA PET 探针显示出对前列腺癌的良好临床成像效果,但它的半衰期短且淋洗产生的同位素较少,而氟-18 具有适中的半衰期,并且容易获得,因此氟-18 常作为靶向 PSMA 分子影像探针标记的放射性核素[89]。
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第四章 全文总结


分子影像技术在医学诊疗领域被广泛应用,为肿瘤分期与治疗提供了一种重要的辅助检测手段。本文在阐述分子影像技术中核素成像技术优势的基础上,先通过荟萃分析方法分析了前列腺癌临床诊断性实验中常用氟-18 标记分子影像探针,之后在对该系列诊断性实验的荟萃分析结果基础上设计合成了一个更有前景的受体型分子影像探针,并对该受体型分子影像探针进行了相应的临床前体内外评估,研究结果具体如下:
(一)经对纳入研究数据的荟萃分析,结果显示两种氟-18 标记代谢型分子影像探针对中晚期前列腺癌的淋巴结/骨转移以及生化复发三种症状的诊断虽有较高的诊断效能,但是这两种探针对三个症状的诊断效能结果差异较为明显,这也便于核医学科医生在诊断中晚期前列腺癌不同症状时灵活用药,提高诊断准确率。
(二)探针 18F-GLNTGT 的体内外实验结果显示,该探针具有良好的稳定性,并且细胞摄取、内化实验以及生物相容性实验结果分别验证了其具有良好的靶 向 特 异 性 与 生 物 安 全 性 。 与 PSMA 的 竞 争 结 合 实 验 结 果 表 明 , 探 针18F-GLNTGT 对 PSMA 的结合亲和能力远高于常用对照探针 18F-DCFPyL 的结合亲和能力,证明达到了探针设计目的。此外,荷瘤鼠 PET 成像结果显示,探针18F-GLNTGT 在 PSMA 不同表达量的前列腺癌中摄取差异显著,且在 PSMA 阳性 LNCaP 肿瘤中随扫描时间延长,其 T/M 比值逐渐增加,这也说明探针具有良好的肿瘤靶向特异性。通过对该探针的临床前研究,发现探针 18F-GLNTGT 是一种有前景的 PET 分子影像探针,对前列腺癌精确诊断具有一定的应用价值。
本文通过荟萃分析评估出临床常用分子影像探针对前列腺癌特定症状诊断效能的差异性,同时根据荟萃分析结果与相关文献报道,进一步设计合成了一种对前列腺癌特异性更高的 PSMA 靶向型 PET 探针。通过系列体内外实验评估,表明该探针具有更好地检测肿瘤内 PSMA 表达水平的能力,该探针的研发对前列腺癌诊疗水平的提升具有一定的促进作用。
参考文献(略)