茚达特罗中间体的不对称还原思考

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论文字数:35266 论文编号:sb2021111714412739675 日期:2021-11-17 来源:硕博论文网
本文是一篇药学论文,我们设计并合成了一类新型氨基苯酚磺酰胺配体,并将其成功用于催化茚达特罗中间体 A 的不对称还原反应中。

1 羰基的不对称还原研究简述

1.1 氢气不对称还原
1985 年,Marko´[9]等人报告说,BDPP-RhI 甲醇复合物和三乙胺的底物/催化剂比(S / C)为 (100/1) 时,在 69 atm H2 下催化氢化苯乙酮的,得到 82%ee 的 1-苯基乙醇 (图 7)。
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1987 年,R.Noyori[10] 首次实现了钌金属与 1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦形成的催化剂成功不对称加氢还原化合物苯乙酰基甲酸酯类,最高得到大于 99%的收率和大约 99%的对映选择性,这是历史上氢气不对称还原的一重大突破 。
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1.2 硼烷还原法
2009 年,Jing Yang[13]课题组以手性磷酸为催化剂,水为添加剂,成功实现了氨硼烷对大体积芳基酮的不对称转移加氢反应。各种光学活性仲醇均以高收率获得,ee 值最高可达 77%。 作者认为该反应可能通过 Brønsted 酸促进的经由六元一致过渡态在酮与氨硼烷之间的双氢转移 。
2016 年 Matthias Breuning 使用由 Boc-L-焦谷氨酸甲酯分七个步骤合成了两个新颖的三环 1,3,2-恶唑硼烷。它们的特征是邻位和周边融合的 5/5/6 环系统,其中B–N 键形成一个环连接[14]。在酮的不对称硼烷还原中,B-烷氧基桥连衍生物可实现高达 98%ee 的出色对映选择性,其活性与标准品相当 CBS 催化剂。
2020 年,Yi-Ya Liao and Wei-Ru Yu 将衍生自 3,5-取代的-N-水杨基亚烷基-L-叔亮氨酸的高价手性氧化钒(V)络合物用作不对称还原 N-苄基-β-酮酰胺的催化剂[15]。在叔丁醇中使用频哪醇硼烷和 t-BuOH 添加剂在-20℃时可获得最佳结果。相应的羟基酰胺可提供高达 92%的收率和 ee 高达 99%的收率。作者已成功地将此催化方案扩展为(S)-度洛西汀前体的合成 。
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2 茚达特罗中间体 A 的不对称还原简述

2.1 合成方法及路线
经过文献检索,资料整理,关于茚达特罗中间体 8-(苄氧基)-5-(2-α-氯-乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(A) 的不对称还原文献目前报道并不多,经典的方法大致 可分为三类:手性试剂拆分法、CBS 硼烷还原法、金属不对称氢转移(ATH)法。由于手性试剂拆分法使用的是高效液相手性柱分离,效率较低、拆分工艺复杂等缺点,因此,CBS 硼烷还原法和不对称氢转移(ATH)法的报道较为常见。显而易见,关于茚达特罗的不对称合成法的新型、有效的路线开发或重要工艺改进更有利于工业化应用。主要路线有三种:1.以化合物(8)进行 CBS 还原得到化合物(14),化合物(14)再与 2-氨基-5,6-二乙基茚满反应得到化合物(5)(图 25);2.同样以(8)为反应物与 N-苄基-5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-胺反应得到化合物(13),然后进行CBS 硼烷还原生成化合物(14)(图 26);3. 以 5-[2-(苄基亚胺基)乙酰基]-8-苄氧基-喹啉-2(1H)-酮 (16)为原料,采用 CBS 还原法对羰基和亚胺同时还原,得到化合物(17),化合物(17)在 N,N-二甲基甲酰胺中经 NaI  活化后,与 2-氯-5,6-二乙基茚满反应得到化合物(5)(图 27)。
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2.2 不对称合成策略
根据茚达特罗已报道的不对称合成文献来看,手性拆分有报道用的是 HPLC手性柱分离制备,该方法效率低下,且造成外消旋体的大量浪费。报道应用最广泛的是 CBS 硼烷还原法,已经工厂化生产,其次是不对称氢转移(ATH)法。
2.2.1 CBS 硼烷还原法
Theravance 公司报告了使用 CBS 还原制备了几种具有β2-的联苯衍生物肾上腺素受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂[26],CBS 还原法全名 Corey−Bakshi−Shibata 还原法,是由他们三人共同发明创造的。Beeley[22] L 等报道了在 N2 保护下,于室温将 BH3.THF 溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷四氢呋喃溶液中,搅拌 5分钟后,将 5-(2-氯乙酰基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮加至该反应体系中,搅拌 15 分钟后,冷却至 5℃,经甲醇淬灭反应后继续搅拌 15 分钟,然后室温下搅拌半小时,真空浓缩,残余物经柱层析分离得到浅黄色化合物,此方法没有说明产率和纯度。
Rancati F 等[27]报道了一篇,与上述方法不同的是还原剂改用了 BH3.Me2S 溶液,并增加了后处理方法,无需柱层析分离。具体操作如下:向反应瓶中加入中间体(8)(26.0 g, 69.9 mmmol)和(R)-2-甲基 CBS-氧氮硼杂环戊烷( 21.3 g,76.8 mmnol),与 3 倍甲苯共沸,于 N2 保护下,悬浮于干燥 THF(400 mL)中,冷却至-20℃,3 小时内加入 BH3.Me2S 溶液(45.4 mL,90.8 mmol,2.0 mol/L 的 THF 溶液)。搅拌一小时,25 mL 甲醇淬灭,升至室温,减压浓缩,残余物用盐酸水溶液洗涤(500 mL,1mol/L),在室温下搅拌 18 小时,过滤,水洗(100 mL)三次,所得固体溶于乙酸乙酯,加热回流 2 小时,剩余固体趁热过滤除去,滤液浓缩至干得到粗品中间体(4),用乙酸乙酯/石油醚重结晶,得纯品化合物(4),收率 76%。不足:此方法收率较高,但是催化剂用量较大,反应条件较为严苛,后处理耗时较长。
2.2.2 不对称氢转移(ATH)法
Lohse, O 等[28]人 2005 年报道的,对异丙基苯甲烷、配体(Lh)和金属 RuCl2 形成的催化剂 Lh-Ru,甲酸:三乙胺(1/7.4)作为还原剂,不对称还原茚达特罗中间体。在三颈烧瓶中,将 11 mg(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺和 9mg[Ru2Cl(对异丙基苯甲烷)],溶解在 10 mL 甲醇/二甲基甲酰胺(95/5v/V)中,向所得橙色溶液中,加入 9 μL 三乙胺,并将混合物加热至回流达 1 小时 30 分钟,再冷却至 30℃以后,先加入 1 g 化合物 A,然后加入 10 mL 甲醇/二甲基甲酰胺(95/5v/v).加入 0.69 mL 甲酸和 5.1 mL 三乙胺的混合物,并将所得悬浮液搅拌,直到 TLC 显示完全转化。然后将反应混合物减压浓缩,将残余物溶解在 2.5 mL 的四氢呋喃:甲醇=9:1 的混合溶剂中,通过添加 7.2 mL(0.5 当量 HCl)分离产物,真空干燥箱里过夜干燥 。
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第三节 茚达特罗中间体 A 的不对称还原研究............................. 20
3.1 手性配体的初步筛选................................ 20
3.2 中心金属的筛选...................................... 21
3.3 硼氢化钾水溶液的用量及浓度筛选............................ 22
第四节 结论......................30
第五节 实验部分............................................31

5.1 主要实验材料...................................... 31
5.2 主要仪器和设备....................................... 32
5.3 茚达特罗的实验制备步骤................................ 32

第四节 结论
我们设计并合成了一类新型氨基苯酚磺酰胺配体,并将其成功用于催化茚达特罗中间体 A 的不对称还原反应中。经过一系列的筛选,如中心金属,金属与配体比例、溶剂、温度、还原剂用量、添加剂种类及其用量、催化剂用量等反应条件的优化与筛选,确定了中心金属 Ni(TsO)2 与配体 L9,在 0.45 当量硼氢化钾还原剂、22.5 μL 异丙醇添加剂、1,4-二氧六环溶剂的共同作用下,成功催化还原得到茚达特罗手性中间体 B,获得了 92 %收率和 85 %的对映体过量。并且首次实现了以低剂量硼氢化钾为还原剂、金属镍参与的茚达特罗中间体 A 的不对称还原。
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第五节 实验部分

5.1 主要实验材料
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我们设计的茚达特罗的制备工艺是以 5-(2-氯乙酰基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮为起始原料,在氨基苯酚磺酰胺类配体与金属 Ni(TsO)2 络合配位的催化剂催化作用下经硼氢化钾、异丙醇和 1,4-二氧六环溶液制备的金属不对称还原一锅法得到中间体 B。
在试管中加入 0.1 mmol 的原始底物 5-(2-氯乙酰基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮,加入 1 mL 四氢呋喃溶剂和 0.1 mmol 的硼氢化钾,室温搅拌半小时,TLC 监测,原料点基本完全消失,滴加 0.1 mL 氯化铵溶液(1 mol/L)继续搅拌十分钟后,用少量的饱和氯化铵水溶液淬灭反应,然后 10 mL 乙酸乙酯萃取有机物,减压旋干乙酸乙酯溶剂后直接经硅胶柱分离纯化得到中间体 B 的消旋体。
参考文献(略)

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